Figura 1. Tipos de neoantígenos. Los antígenos tumorales pueden ser de tres grandes grupos: neoant...

Tabla 1. Regiones del genoma tumoral y genes.

Introducción

Los neoantígenos son péptidos que se generan a partir de alteraciones somáticas del material genético de células normales que luego adquieren propiedades protumorales. Durante la progresión de un tumor cancerígeno las mutaciones acumuladas provocan la síntesis de proteínas alteradas. Estas proteínas mutadas se escinden proteolíticamente en fragmentos de péptidos cortos que son presentadas por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células tumorales. Estos neoantígenos mutados son expresados en células malignas, pero no en las células normales, y son reconocidos como extraños por los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y tienen la capacidad de inducir respuestas inmunitarias intensas y específicas de los tumores1

A medida que se avanzaba en el descubrimiento y se caracterizaban sus estructuras moleculares, se generó especial interés por la capacidad de ser reconocidos por linfocitos y que algunos clones inhibían el crecimiento de tumores que portaban el antígeno específico en ratones2,3.

Estos neoantígenos que se producen en las células tumorales son el resultado de alteraciones específicas del tumor, como mutación genómica, empalme de ARN desregulado, modificación postraduccional desordenada y marcos abiertos de lectura virales integrados4.

El desarrollo y los avances científicos de las ciencias ómicas con los análisis a gran escala de genomas e inmunopeptidomas y los análisis computacionales avanzados, así como los bioinformáticos para predecir la inmunogenicidad de ligandos peptídicos específicos de tumores, mejoraron enormemente este campo. En los últimos años se han logrado importantes avances en la secuenciación de última generación (NGS). La capacidad para identificar alteraciones somáticas de forma ultrarrápida y eficaz proporciona una oportunidad sin precedentes para desarrollar terapias basadas en neoantígenos. La transferencia adoptiva de células T autólogas específicas contra neoantigenos expresados por mutaciones somáticas ha demostrado eficacia en múltiples tipos de cáncer5.

El desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas contra el cáncer se basa en la identificación y validación de antígenos tumorales diana óptimos (neoantígenos), que deben ser específicos del tumor y capaces de provocar una respuesta inmune antitumoral rápida y potente. Estas estrategias se basan en antígenos asociados a tumores (TAA) expresados en las células tumorales6.

Neoantígenos tumorales, orígenes y alteraciones relacionadas

Los neoantígenos (péptidos alterados específicos de procesos cancerígenos o tumorales) reconocidos como extraños inducen respuestas inmunitarias en el huésped. Estos péptidos se generan por alteraciones genómicas, transcriptómicas o postraduccionales. Los neoantígenos mejor caracterizados son el resultado de mutaciones somáticas no sinónimas, como las mutaciones de un solo nucleótido (SNV), pequeñas inserciones, deleciones, mutaciones por desplazamiento del marco de lectura u otros reordenamientos genómicos. También pueden surgir de alteraciones postranscripcionales, como splicing alternativo de exones específicos de cáncer, retención de intrones, y transcripción de final prematura. Otras menos frecuentes y poco exploradas son las modificaciones postraduccionales de proteínas específicas del cáncer, como la metilación, la fosforilación, la acetilación y la glicosilación7.

Carga antigénica tumoral

Los antígenos específicos de tumores (TSA) o neoantígenos

Las alteraciones genómicas que se asocian con la aparición y progresión del cáncer contribuyen a la inestabilidad genómica tumoral y a la expresión de nuevas secuencias peptídicas alteradas que se presentan como neoantígenos y que son capaces de inducir una respuesta del sistema inmunológico (Figura 1). La secuenciación masiva paralela de estas alteraciones, junto con diferentes análisis computacionales, proporcionan bases científicas importantes para la identificación de las alteraciones somáticas y de las líneas germinales que impulsan el desarrollo del cáncer, y de aquellas alteraciones que conducen específicamente a la expresión de estas secuencias alteradas en las células tumorales8.

Antígenos con capacidad inductora de respuesta antitumoral

El sistema inmunológico adaptativo tiene propiedades antitumorales inherentes que son capaces de inducir la muerte celular específica de un tumor. Las células T CD8+ y CD4+, dos tipos de células inmunitarias que son fundamentales para este proceso, reconocen antígenos presentados por el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y II en la superficie celular. Después del reconocimiento del antígeno, las células T tienen la capacidad iniciar la respectiva respuesta que puede el crecimiento y provocar la muerte en las células tumorales que presentan el antígeno, junto a la liberación de señales paracrinas para amplificar la respuesta antitumoral9.

Las células T CD8+ son los principales mediadores de las respuestas inmunitarias al cáncer que se producen de forma natural y terapéuticamente. En consecuencia, la abundancia de linfocitos infiltrantes de tumores CD8 se correlaciona positivamente con la inmunoterapia y un pronóstico favorable10.

Blancos de secuenciación tumoral e identificación de neoantígenos

Los estudios genómicos a gran escala de los cánceres humanos, como el del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), han proporcionado un panorama más detallado sobre las alteraciones somáticas y de las líneas germinales afectadas. Junto con los perfiles transcriptómicos que se han estudiado durante los últimos años, han permitido caracterizar un grueso número de moléculas asociadas a los cánceres humanos. Más recientemente, con el surgimiento y la aplicación de herramientas computacionales se han realizado significativos avances en la caracterización de diferentes tipos de células inmunes que infiltran tumores a partir de datos de secuenciación y caracterización de moléculas antigénicas asociadas a tumores. El aporte de los métodos de secuenciación masiva paralela (NGS) ha permitido ampliar y refinar la información disponible de los ensayos convencionales de inmunohistoquímica (IHC), PCR y secuenciación, o de inestabilidad cromosómica (CIN) basados en microarreglos que se utilizan en el diagnóstico clínico; estos datos junto con el análisis computacional han permitido identificar alteraciones genómicas en el ADN de los cánceres en regiones codificantes y no codificantes11.

El acervo de evidencias científicas que relacionan alteraciones en secuencias codificantes alteradas por mutaciones y la expresión de neoantígenos en las células tumorales es amplio. La secuenciación completa del exoma (WES) es el punto de referencia para medir la carga de mutaciones tumorales (TMB), los genes específicos en regiones codificantes del genoma han sido los de que inicialmente se estudiaron y caracterizaron. La transcripción de esos genes alterados y asociados con procesos tumorales ha sido el foco de estudio por muchos años, el análisis de estas regiones codificantes alteradas ha permitido identificar genes en distintos tipos de cánceres que por mutaciones y otras alteraciones se han asociado con la expresión de neoantígenos que se han utilizado como dianas terapéuticas con buenos resultados12-14.

Algunos procesos cancerígenos presentan genomas muy alterados, lo que aumenta la posibilidad de que los pacientes con cáncer alberguen un repertorio personal de neoantígenos y con una alta capacidad de modulación de la respuesta inmune, pero también que se compartan algunos genes y respuestas de células T entre algunos tipos de cánceres en pacientes diferentes. La mayoría de los neoantígenos son específicos de cada paciente, los neoantígenos compartidos se identifican con altas tasas de aparición en algunos cánceres (mama, ovario y gastrointestinal)15-17.

En 2018, con la identificación de antígenos específicos de tumores (TSA) expresados de manera aberrante a partir de secuencias no codificantes en líneas celulares murinas y en muestras de pacientes con leucemia linfoblástica aguda y cáncer de pulmón se ha propuesto un nuevo panorama que amplía la capacidad para estratificar a los pacientes y caracterizar nuevos y numerosos TSA18.

Recientemente se está explorando exhaustivamente un repertorio más global de neoantígenos más allá de todo el exoma. Una gran parte del genoma se compone por regiones que no codifican y que específicamente comprenden secuencias de ADN intrónico e intergénico; estas regiones se están explorando y existen nuevas evidencias de que son una rica fuente de antígenos tumorales19.

Herramientas bioinformáticas de predicción y bases de

megadatos de

información tumoral

El descubrimiento de los neoantígenos y sus aplicaciones en el diseño de vacunas personalizadas supone un gran avance en la terapéutica del cáncer. Sin embargo, la identificación y priorización de dichos neoantígenos son los principales retos a superar para hacer de las vacunas personalizadas una opción terapéutica lo suficientemente segura y efectiva para uso clínico. Dado el vasto universo de posibles epítopes, se hace necesario recurrir a diferentes estrategias que permitan identificar en un tiempo razonable dichos epítopes, y en este orden las herramientas computacionales y bioinformáticas son fundamentales20.

La carga mutacional tumoral se constituye en una medida del número total de alteraciones genéticas observadas en una muestra de cáncer, se la ha sugerido como un marcador potencialmente pronóstico para la inmunoterapia21. La información de análisis exónico, intrónico e intergénico del genoma tumoral o de la obtenida a partir de megadatos como el sitio web GDAC Firehose del Broad Institute para datos de mutaciones somáticas del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) https://gdac.broadinstitute.org/, el Portal de Tumores http://www.tumorportal.org, los datos de expresión genética disponibles públicamente en NCBI Gene Expression Omnibus https://www.ncbi.nlm.nih.gov, la información clínico patológica del Atlas Pancáncer https://gdc.cancer.gov/about-data/publications/pancanatlas o los datos de neoantígenos específicos de tumores http://biopharm.zju.edu.cn/tsnadb son fundamentales para la predicción de estos antígenos asociados al cáncer22,23.

Algunas herramientas bioinformáticas usadas por la comunidad científica internacional para la predicción de neoantígenos en algunos estudios incluyen, por ejemplo, NetMHCpan 4.0 o 4.1 para la predicción de neoantígenos basándose en la unión específica de péptidos a alelos del MHC de clase I de secuencia conocida; la predicción de la unión del péptido al MHC es de lo más importante para predecir la posible especificidad de una respuesta inmune22,24,25.

ARCASHLA es una herramienta in silico rápida y precisa que infiere genotipos HLA a partir de datos de secuenciación de ARN, muy utilizada para evaluar compatibilidad tisular y predecir la respuesta del huésped a enfermedades como cánceres y trastornos autoinmunes23,26.

MHCFLURRY es una herramienta de predicción de ligandos MHC I con precisión competitiva y una implementación rápida y documentada. Incluye dos predictores experimentales, un predictor de procesamiento de antígenos para modelar los efectos independientes de los alelos del MHC, como la escisión proteosómica, y un predictor de presentación que integra predicciones de procesamiento con predicciones de afinidad de unión para dar una puntuación de presentación compuesta. Ambos modelos están entrenados con ligandos MHC identificados por espectrometría de masas27.

FACETS (v0.5.14) es otra herramienta para análisis del número de copias específica de alelo, útil para estimar las llamadas de segmentación o variantes de números de copias debido a la ploidía y la heterogeneidad clonal del tumor28,29.

Otras herramientas facilitan la evaluación de especificidad de los proteasomas y predicción de los sitios de escisión a los que se dirigen diferentes proteasas facilitando la producción de péptidos que en el caso de células tumorales constituyen los neoantigenos. NetChop20S, NetChopCterm y ProteaSMM son algunas de estas herramientas para antígenos MHC clase I30 y los más recientes PepCleaveCD4 y MHC NP II para antígenos MHC clase II que predicen la escisión y posición de un antígeno para crear un epítopo adecuado para las células T CD431.

Neoantígenos e inmunoterapia

El tratamiento convencional del cáncer combina cirugía, quimioterapia y radioterapia, cada una de las cuales tiene sus ventajas e inconvenientes. Los procedimientos quirúrgicos no siempre pueden garantizar la eliminación completa de las células tumorales, y estudios recientes muestran que la respuesta inflamatoria a una infección posoperatoria puede aumentar el riesgo de recurrencia del tumor en el cáncer mediante la liberación de mediadores proinflamatorios. En los últimos años ha surgido la inmunoterapia, que aprovecha el poder del sistema inmunológico para atacar las células malignas y está mostrando resultados notables en ensayos clínicos7.

La inmunoterapia requiere la identificación integral de mutaciones individuales, la predicción computacional de neoepítopos y el diseño y fabricación de una vacuna única para cada paciente. Los pacientes desarrollan respuestas de células T contra múltiples neoepítopos de células cancerígenas, la infiltración de células T inducida por la vacuna puede inducir la destrucción específica de células tumorales autólogas si se identifica y se utiliza el neoepítopo adecuado32.

En algunos estudios de pacientes con cáncer que recibieron inmunoterapia personalizada se informan prometedores resultados, sin efectos adversos, títulos de IFN-γ periféricos más altos y recuentos de células T de memoria efectoras CD4+ o CD8+ después de la vacunación, con una supervivencia general relativamente larga33.

En estudios con animales, la administración subcutánea de complejos de ARNm que codifican el neoantígeno DOTAP/DP7-C/LL2 inhibió significativamente el crecimiento de células murinas de carcinoma de pulmón de Lewis trasplantables (LL2) in situ y el crecimiento de tumores subcutáneos y estimuló la producción de reacciones de linfocitos específicas de antígeno34.

La combinación de técnicas de genotipificación de biopsias de pulmón en pacientes con cáncer de pulmón avanzado con análisis bioinformáticos permitió el desarrollo de péptidos que se sintetizaron y se formularon con fines inmunoterapéutico en un ensayo de fase II para el tratamiento del cáncer35.

Tratamientos anticancerígenos diferentes de los convencionales incluyen agentes antiangiogénicos combinados con el bloqueo de los puntos de control inmunológico; en un estudio con modelos murinos se evaluó la viabilidad y seguridad de una nueva estrategia antitumoral con vacunas neoantigénicas. Se identificaron y desarrollaron siete nuevos péptidos neoantígenos que pueden provocar una fuerte respuesta inmune antitumoral in vivo. En modelos de cáncer de pulmón ortotópico, combinando la vacuna con agentes antiangiogénicos y de bloqueo de puntos de control inmunológico, se evidenció un efecto antitumoral más fuerte, mostrando una disminución significativa del volumen del tumor sin toxicidad obvia. Además, la evaluación del microambiente inmunológico del tumor también mostró que la terapia combinada podría inducir un aumento en la proporción de células T específicas de neoantígeno en sangre36.

En un ensayo clínico de fase I en pacientes con melanoma, se evaluó la viabilidad, seguridad e inmunogenicidad de una vacuna de neoantígenos. La secuenciación del exoma completo de células normales y tumorales de estos pacientes individuales permitió la identificación de las mutaciones somáticas. Con 97 neoantígenos únicos identificados, se generó una vacuna que se dirige a hasta 20 neoantígenos tumorales personales predichos. De seis pacientes vacunados, cuatro no tuvieron recurrencia 25 meses después de la vacunación, mientras que dos pacientes, con enfermedad recurrente, fueron tratados posteriormente con terapia de inhibidores de punto de control (anti-PD-1), experimentando una regresión tumoral completa, con una expansión del repertorio de células T específicas de neoantígeno. Estos datos proporcionan datos de los avances de este enfoque terapéutico individualmente y en combinación con el bloqueo de los puntos de control37.

En un estudio aún más innovador con modelos murinos, se aprovechó la capacidad de los glóbulos rojos (RBC) para capturar y presentar antígenos en la sangre periférica a las células presentadoras de antígenos (APC) en el bazo, se desarrolló una estrategia impulsada por los RBC para administrar una vacuna de ADN que codifica un neoantígeno de carcinoma hepatocelular. Nanopartículas poliméricas que encapsulan el neoantígeno se situaron intencionalmente en los glóbulos rojos preaislados, para promover la presentación a las APC en el bazo y promover una respuesta de células T específicas del neoantígeno. Se combino la vacuna con anti-PD-1, lográndose una regresión tumoral completa y generó una sólida respuesta inmune sistémica con memoria inmunológica específica del tumor a largo plazo, que previno completamente la recurrencia del tumor y la metástasis pulmonar espontánea38.

Las vacunas basadas en neoantígenos o la estrategia de células T reactivas a neoantígeno ha mostrado resultados notables tanto en entornos preclínicos como clínicos. Sin embargo, la identificación rentable de antígenos candidatos por ahora limita la aplicación clínica de esta estrategia. Estas vacunas han mostrado resultados efectivos en el tratamiento de algunos cánceres como el de pulmón de células no pequeñas, la mayoría de ellas se han probado en ensayos clínicos de fase I o II a pequeña escala. En futuras investigaciones, es fundamental validar aún más la seguridad y eficacia de las vacunas de neoantígenos con estudios que aborden tamaños muestrales más grandes39.

El despliegue exitoso de las vacunas por la pandemia del COVID-19 aceleró significativamente el avance de la tecnología de ARNm en oncología. Utilizando vectores innovadores basados en ARN y estrategias específicas, se están desarrollando nuevas plataformas de vacunas de ARNm dirigidas a una amplia gama de antígenos tumorales. En particular, el progreso en la vacuna personalizada de ARNm marca un avance considerable en el tratamiento del cáncer. Estas vacunas muestran un mayor potencial en los ensayos clínicos realizados40.

Conclusión

Durante años el tratamiento y manejo del cáncer se limitó a la intervención quirúrgica, radioterapia y quimioterapia. Los avances tecnológicos y el notable desarrollo de las ciencias ómicas (Genómica, Proteómica, Transcriptómica y Metabolómica) y computacionales han permitido introducir importantes avances en cancerología. La identificación y caracterización de neoantígenos y las respuestas inmunes específicas que inducen se constituyen en el principal bastión para la inmunoterapia personalizada, que está mostrando esperanzadores resultados para nuevas y posiblemente mejores opciones de tratamiento para algunos tipos de cánceres.

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Neoantígenos. Métodos de secuenciación, identificación, predicción bioinformática y su utilidad en inmunoterapia antitumoral

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