Tabla 1. Características de los pacientes.

Figura 1. Paciente 1: HIES-STAT3 DN. Bullas pulmonares.

Introducción

La asociación de eccema moderado-grave y niveles elevados de IgE en plasma es característica de la dermatitis atópica (DA), pero también se manifiesta típicamente en varias enfermedades monogénicas del sistema inmune1. Los errores innatos de la inmunidad (EII) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias que afectan el número y/o la función de los distintos componentes del sistema inmune, lo que predispone a un incremento de la tasa y gravedad de infecciones, enfermedades autoinmunes, manifestaciones alérgicas, autoinflamación y malignidad2. El diagnóstico diferencial entre DA y EII puede resultar complejo dado que pueden superponer características clínicas. A su vez la expresión fenotípica puede ser variable en cada individuo. El diagnóstico definitivo lo otorga el estudio genético. En algunos casos se requieren estudios funcionales para dirigir el tratamiento.

Objetivo

Describir las características clínicas de 5 pacientes con DA y diagnóstico de errores innatos de la inmunidad (EII). Establecer puntos claves para fundamentar un estudio genético.

Resultados

Presentamos 5 pacientes con eccema moderado-severo y con niveles de IgE elevada. En la Tabla 1 detallamos las características a investigar en el proceso diagnóstico que nos van a permitir individualizarla. La descripción completamente detallada de cada una de estas enfermedades excede los alcances de este artículo, y se remite al lector a utilizar la bibliografía para obtener mayor información.

Los síndromes hiper-IgE (HIES), se clasifican en función de su patrón de herencia: autosómica dominante (AD) y autosómica recesiva (AR). Ambas se caracterizan por una IgE elevada y un cuadro clínico dominado por la afectación cutánea, con eccemas agudos y subagudos moderados o graves que recuerdan a la dermatitis atópica, y por las infecciones cutáneas y respiratorias recurrentes3.

Como podemos observar en la Tabla 1, las manifestaciones cutáneas son de aparición muy precoz asociadas a niveles elevados de IgE. En algunos casos, como en el síndrome de hiper-IgE autosómico dominante (HIES AD: STAT3 DN) los niveles de IgE no se encuentran significativamente elevados inicialmente, pero pueden elevarse en el transcurso de los años, llegando a valores por encima de 2000 UI/ml. Particularmente estos pacientes presentan infecciones recurrentes en su gran mayoría infecciones respiratorias (neumonías agudas y otitis media aguda supurada). Pacientes con mutaciones en STAT3 DN característicamente presentan abscesos fríos sin signos de flogosis ni reactantes de fase aguda elevados. Durante el período neonatal pueden presentar una erupción cutánea que corresponde a la colonización con Staphylococcus aureus. A su vez, conllevan alteraciones del tejido conectivo y esquelético que predisponen a fracturas patológicas y escoliosis. Las infecciones pulmonares pueden desarrollar la formación de neumatoceles, como podemos apreciar en la Figura 1.

Los pacientes con HIES-AR (DOCK8) presentan una inmunodeficiencia combinada que les genera mayor susceptibilidad frente a infecciones tanto bacterianas como virales (herpes, moluscos, formas severas de varicela y HPV). A su vez también pueden manifestar alergias alimentarias múltiples con un gran impacto en la calidad de vida. Esta superposición con alergia puede demorar el diagnóstico.

En el caso del síndrome IPEX (desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al X), es característico el inicio neonatal de eventos de autoinmunidad como puede ser diabetes neonatal, hipotiroidismo y enteritis autoinmune asociado a eczema severo. Asociada a la elevación de la IgE, estos pacientes presentan ausencia de linfocitos T reguladores que conlleva a los desórdenes autoinmunes4.

El síndrome de Wiskott-Aldrich constituye una inmunodeficiencia primaria de herencia ligada al X caracterizado fundamentalmente por diátesis hemorrágica secundaria a trombocitopenia o disfunción plaquetaria, junto con eccemas e infecciones bacterianas recurrentes desde el nacimiento. Los antecedentes familiares, el volumen plaquetario disminuido y las manifestaciones clínicas en piel nos orientan a sospechar esta enfermedad5.

Finalmente, el último caso clínico resulta más desafiante, ya que se trata de un paciente que desde inicio temprano presenta eccema severo con gran compromiso en áreas seborreicas y periorificiales, presentando niveles elevados de IgE y eosinófilos. Inicialmente se descartaron las enfermedades anteriormente detalladas mediante estudios inmunológicos (subpoblación de linfocitos, linfocitos T reguladores y células Th17). El paciente evoluciona con una infección herpética severa y un fenómeno de hemofagocitosis secundario. Por esta razón, se solicita panel genético para errores innatos de la inmunidad, detectando una variante heterocigota TNFAIP3. Para confirmar este diagnóstico se requiere un estudio funcional que confirma un aumento de la secreción de interleucinas proinflamatorias y nos permite dirigir el tratamiento biológico. Se arriba al diagnóstico de haploinsuficiencia A20 (HA20) que es un trastorno autoinflamatorio autosómico dominante causado por mutaciones heterocigóticas de pérdida de función (LOF) en TNFAIP3 que codifica la proteína A206,7.

Tres de los pacientes recibieron trasplante de células hematopoyéticas con muy buena evolución.

Conclusiones

La DA puede aparecer como una manifestación inicial de EII. Los antecedentes familiares, el comienzo precoz y la asociación con infecciones recurrentes (neumonías, abscesos, otitis media aguda supurada), eventos de autoinmunidad son características que permiten pensar y realizar un diagnóstico genético para establecer un tratamiento específico.

1. Aghamohammadi A, Gholizadeh Moghaddam Z, Abolhassani H, et al. Investigation of underlying primary immunodeficiencies in patients with severe atopic dermatitis. Allergol Immunopathol (Madr) Jul-Aug 2014;42(4):336-41.

2. Rezaei N, de Vrles E, Gambineri E, Meyts I, Haddad E. Common presentations and diagnostic approaches. In: Sullivan KE, Stiehm RE, eds. Stiehm´s Immune Deficiencies.London, United Kingdom: Elsevier Academic Press; 2020:3-59.

3. Engelhardt KR, Gertz ME, Keles S, Schaffer AA, Sigmund EC, Glocker C, et al. The extended clinical phenotype of 64 patients with dedicator of cytokinesis 8 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2015;136(2):402e12. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.12.1945.

4. Aldrich RA, Steinberg AG, Campbell DC. Pedigree demonstrating a sex-linked recessive condition characterized by draining ears, eczematoid dermatitis and bloody diarrhea. Pediatrics 1954;13(2):133e9.

5. Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM, Winkelstein JA. A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. J Pediatr 1994;125(6 Pt1):876e85.

6. Aeschlimann FA, Batu ED, Canna SW, et al. A20 haploinsufficiency (HA20): clinical phenotypes and disease course of patients with a newly recognised NF-kB-mediated autoinflammatory disease. Ann Rheum Dis 2018;77(5):728e35.

7. Zhou Q, Wang H, Schwartz DM, et al. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease. Nat Genet 2016;48(1):67e73.

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Dermatitis atópica como manifestación clínica de errores innatos de la inmunidad. Casos clínicos

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