Figura 1. A. Carcinoma papilar de tiroides: se observan las papilas rodeadas de células con núcleo...

1. Introducción

El cáncer de tiroides (CT) ha triplicado su incidencia en los últimos años, y el carcinoma papilar de tiroides (CPT) es el más frecuente entre los tipos de CT2. Debido a la prevalencia de patrones histológicos diferentes en el CPT y perfiles genéticos, se ha convertido objeto de múltiples estudios genéticos1,2 para la comprensión de las mutaciones en las células foliculares del tejido tiroideo que predisponen a la aparición de CPT y sus diferentes variables.

Gracias a estudios de caracterización de mutaciones o genes de fusión en tumores de tiroides mediante secuenciación de próxima generación (NGS)3, se sabe que hasta un 70% de las mutaciones dan lugar a la activación de alteraciones somáticas de genes que codifican efectores en la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), incluidas las mutaciones puntuales de BRAF y los genes RAS2, al igual que las mutaciones descubiertas en la vía de la fosfoinositol 3-quinasa (PI3K), como PTEN , PIK3CA y AKT1, a bajas frecuencias2,3.

Las mutaciones puntuales más comunes son en los genes RAS y BRAFV600, siendo esta última un impulsor oncogénico asociado con comportamientos tumorales agresivos y una mayor mortalidad entre los pacientes con CPT, la cual ocurre en casi el 45% de las CPT2-4. BRAF es un gen que codifica para una proteína quinasa de serina-treonina citoplasmática, que desempeña un papel fundamental en la vía de señalización de MAPK; la vía de la proteína quinasa es activada en mitocondrias, y se presenta en la mayoría de los CT derivados de las células foliculares. En ella, se da una sustitución V600E, que induce la activación de la quinasa de manera constitutiva, provocando la transformación de las células foliculares, lo que la hace la mutación más común y representa más del 90% de todas las mutaciones encontradas en el gen BRAF4.

Es importante conocer la función de RAS y BRAF en las diferentes vías de señalización para la comprensión del proceso de carcinogénesis en el CPT; BRAF es parte de la familia del protooncogén RAS, que codifica una proteína que funciona como traductor de señales de factores de crecimiento celular. BRAFV600 es la mutación más frecuente en el desarrollo del CPT, el cual es una de las variantes de la familia de RAS; este funciona como un componente central de la vía de señalización MAPK altamente conservada (también conocida como vía de señalización celular RAS-RAF-MEK-ERK). La vía MAPK transfiere señales desde la matriz extracelular al núcleo a través de receptores tirosina quinasas (RTK) y juega un papel crítico en la mediación de la proliferación celular, diferenciación, apoptosis y supervivencia3,4.

La desregulación de la vía de señalización dependiente de la proteínas de activación mitogénica (MAPK) es un mecanismo fundamental en la oncogénesis del CPT. Este proceso de señalización inicia con la actuación de RAS como primer transductor de señal, operando en dos conformaciones, una activa y otra inactiva, de manera secuencial. Mientras que RAS desencadena la activación de MAP3 cinasa conocida igualmente como RAF, este permite la activación de MAP2 cinasa o MEK posterior, dando así la activación de MAP cinasa o ERK. Este último tiene la capacidad de translocar al núcleo, y ahí puede fosforilar directamente un gran número de factores de transcripción como c-jun o c-Myc de manera que tendremos la conformación de MAPK con tres cinasas (RAF-MEK-ERK)4,5.

2. BRAF V600E como oncogén en relación con el CPT

Inicialmente los genes RAF han sido identificados como oncogenes que mutaban en modelos ratones transgénicos, de los cuales se logró identificar tres subgrupos de genes A-RAF, B-RAF y RAF-1 (o C-RAF)4,5. El interés en los estudios genéticos de este oncogén es determinar cómo surge el reordenamiento cromosómico o sus mutaciones en las células foliculares de tiroides, que a su vez en estas BRAF es predominante.

La vía de transducción de señal permite la regulación de expresión de varios genes responsables de la proliferación de celular, activada por factores de crecimiento, hormonas y citoquinas generando fosforilación de BRAF que activa constitutivamente ERK iniciando así un gran número de mecanismos implicados en la carcinogénesis4.

Los estudios realizados en la última década asocian la mutación V600E en BRAF con mal pronóstico2, debido a que esta presenta una alta actividad quinasa que genera una inestabilidad genética en el CPT. Esto induce la activación secuencial de alteraciones secundarias en la vía fosfoinositol 3-quinasa-AKT/treonina quinasa (PI3-AKT), lo que induce progresión a un cáncer más agresivo. La desregulación de esta vía sobre todo su implicación en la carcinogénesis de múltiples tumores en el ser humano permitiendo identificar diferentes agentes de esta misma tales como protooncogenes por ende es un hallazgo frecuente en patologías carcinogénicas. Ver activaciones aberrantes de la vía MAPK con más alteración genética específica del CPT5.

3. RAS como oncogén en

relación con el CPT

RAS es un protooncogén que actúa como transductor de señal de receptores de factores de crecimiento. La mutación de RAS es uno de los trastornos más prevalentes, ya que afecta a un 30% de los cánceres en el humano4-6. Se han descrito tres tipos de mutaciones de RAS: H-Ras, K-Ras y N-Ras. Estas se han encontrado en diversas variables histológicas de carcinoma de tiroides además de ser las primeras en asociarse a las mutaciones predisponentes para el desarrollo de CPT.

Se ha evidenciado gracias a estudios genéticos que la mayoría de las mutaciones oncogénicas de RAS ocurren un 85% en la isoforma K-RAS, un 11% en la N-RAS, y un 4% en la H-RAS7. RAS actúa como interruptor entre dos estados, uno que se presenta el GTP activo y otro con el GDP inactivo. El estado GTP activo tiene más afinidad para impulsar múltiples vías de señalización de crecimiento celular. El funcionamiento como conmutador molecular de RAS está equilibrado por dos clases de proteínas activadoras de GTPasa (GAP), que inactivan RAS al aumentar su actividad GTPasa, y factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), que catalizan la disociación de GDP7.

Cuando esta vía de señalización está alterada, se inhiben genes específicos como TTFI (factor de transcripción tiroidea 1) y PAX8 (paired box gene-8 protein), factores esenciales para el desarrollo y diferenciación de las células foliculares de tiroides5. Al igual se ha relacionado a estas mutaciones de RAS con daño a nivel del ADN, así como alteraciones en la organización de los cromosomas durante la mitosis, formación micronúcleos y amplificación de los centrosomas.

Tanto BRAF V600E y RAS han sido relacionados directamente con estadios avanzados y del CPT3, aunque en otros estudios se ha hallado una relación entre mutaciones de estadios tempranos de CPT con BRAF V600E. Sin embargo, en diversos tipos de cánceres, se cree que las mutaciones RAS ocurren muy temprano dando lugar a la oncogénesis y, por lo tanto, la naturaleza homeostática de la vía probablemente juega un papel central en la determinación de si una célula mutante RAS progresa hacia la malignidad7. En esta cascada de las quinasas se involucra MEK-ERK, que ayudan al desarrollo de tumores en CT.

4. Respuesta inmune contra

el CPT

La tumorigénesis durante el desarrollo del cáncer tiroideo es el resultado de la inestabilidad genómica, en la que las células pierden su capacidad de diferenciarse y madurar completamente. Esto sucede en varios pasos que permite la proliferación de células mutadas y el desarrollo de masa neoplásica. Aquí, está implicada una población heterogénea de células que incluyen células cancerosas, células madre cancerosas, células estromales (como fibroblastos, células estromales, mesenquimales , células endoteliales, pericitos) y células inmunes [como linfocitos T y B, células asesinas naturales (NK) y macrófagos asociados a tumores (TAM)]. En estas células, las moléculas producidas (como citocinas, quimiocinas, enzimas y otros factores solubles) y la matriz extracelular constituyen el microambiente tumoral (TME)8.

De los resultados de múltiples estudios, hoy, se sabe que la progresión y supervivencia de las células tumorales está dada por la capacidad de evadir la respuesta inmune antitumoral2,8. Las células cancerígenas evaden el sistema inmunitario actuando directamente sobre la vigilancia inmunogénica para dar paso a la inmunoedición, estas células expresan antígenos tumorales sobre su superficie9, y normalmente son eliminadas en por el sistema inmune. Este proceso de supervivencia celular tiende a desarrollar un número amplio de mutaciones acumuladas que les proporciona la capacidad de variar los antígenos. Esto permite evadir la vigilancia del sistema inmune. Finalmente, la acumulación adicional y progresiva de mutaciones genéticas y la modificación en la TME permiten que el tumor evite por completo la respuesta inmunológica8,9.

Las células estromales juegan un rol importante dentro del microambiente específico, llamado nicho de células madre y se sostiene por diferentes factores solubles9 que son secretados por estas células que mantienen el microambiente tumoral para el desarrollo de determinado tumor. Este medio tanto celular como acelular, en el cual las células madre cancerosas se desarrollan, recluta varias células estromales e inmunes para formar y mantener este entorno autosostenido. El grupo heterogéneo de células incluye células cancerosas, células madre cancerosa, células estromales (como fibroblastos, células estromales, mesenquimales, células endoteliales, pericitos), células inmunes (como linfocitos T y B, células asesinas naturales (NK)) y macrófagos asociados a tumores (MAT).

5. Células endoteliales

vasculares y linfáticas

Estas células cumplen un papel muy importante, tanto en el tejido sano como el neoplásico; permiten el soporte del tejido vascular dando inicio a la angiogénesis promovida por células tumorales y endoteliales hasta el punto de permitir la progresión neoplásica acompañada del aumento sostenido de vascularización tisular. Este crecimiento endotelial vascular se ve favorecido por altos niveles de factores solubles tales como el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA) que promueve la proliferación vascular, mientras que VEGFC, VEGFD y VEGFR-3 promueven la proliferación de CE linfático11,12. Como las células endoteliales cumplen una función esencial para el mantenimiento y soporte del tejido, las células endoteliales tumorales representan la principal barrera a las células inmunoestimuladoras que se encargan de promover la inmunidad-anti-cáncer. Además, se demostró que los TEC promueven la acumulación de células T reguladoras (Treg) a través de regulación al alza del receptor endotelial linfático y vascular 1 (CLEVER-1); una gran cantidad de macrófagos positivos para CLEVER-1 apoyan la inmunosupresión9.

Las células madre multipotentes que se encargan del mantenimiento del tejido sano y la cicatrización de heridas a través de la intervención de varios tipos de células son conocidas como células madre mesenquimales (CMM); estas permiten la liberación de factores de crecimiento epidérmico (EGF), citocinas tales como IL-8. IL-6 y quimiocinas tales como CXCL1/2/1212 que actúan directamente sobre células cancerosas, aumentan su proliferación generando modificaciones fenotípicas de estas mismas. En otro mecanismo inmunosupresor se demostró que las CMM suprimen tanto la inmunidad adaptativa como la innata al inhibir directamente la proliferación de células T CD4+ y CD8+12. Cuando las células cancerosas sobreexpresan el factor de crecimiento beta derivado de plaquetas (PDGF-β) tanto en tejidos sanos como neoplásicos por igual, los pericitos derivados de precursores mesenquimales diferenciados forman parte de la población heterogénea que interactúan en el proceso de carcinogénesis. Se ha demostrado que los pericitos inducen la supresión inmune a través de la secreción de varios factores solubles, incluyendo la prostaglandina E2 (PG-E2), el TGF-β y el óxido nítrico. Los pericitos son capaces de regular el tráfico y la modulación de las células T (11). Los pericitos producen factores de crecimiento, quimiocinas, citoquinas y moléculas de adhesión que regulan el microambiente para evadir la vigilancia inmune. La exposición a citocinas, quimiocinas, enzimas y otros factores solubles induce a que la función específica para el mantenimiento del tejido normal se sobreexprese tales como la rápida revascularización11,12. Además de sus propiedades antigénicas, los pericitos expresan marcadores de diferenciación, lo cual contribuye a los procesos de metástasis11. Los investigadores han concluido que, tanto la aberrante interacción pericito-célula endotelial como las anomalías en la estructura de los pericitos contribuyen a la angiogénesis del tumor13.

Uno de los componentes estromales más abundantes en los tumores sólidos que ayudan a la metástasis y condicionan el microambiente tumoral son los fibroblastos asociados al cáncer (FAC)12,13; estos están dotados por propiedades migratorias y contráctiles de los miofibroblastos, secretan colágeno, citocinas y quimocinas en el estroma tumoral. Los FAC son activados por células cancerosas por tres pasos los cuales implican reclutamiento, transformación a CAF y mantenimiento en la MTC. Tras su activación, los FAC liberan moléculas de señalización para favorecer la supervivencia de las células cancerosas y promover el reclutamiento y la transformación de otros tipos celulares dentro de la matriz extracelular tumoral15. Una de sus funciones esenciales es la remodelación de la matriz extracelular gracias a la liberación de colágeno y fibronectina; esto implica el aumento de los niveles de VEGF, lo que favorece una reorganización de la matriz permitiendo la autonomía de células cancerígenas de migrar junto a los FAC15. Estudios corroboran que varios subconjuntos de los FAC tales como FAC-s1 interactúan con el sistema inmune suprimiéndolo, atrayendo y promoviendo la supervivencia, diferenciación y activación de T CD4+, CD5+15.

6. Células inmunes y su relación frente CPT

Otra respuesta a la evasión inmunológica se da actuando sobre la función de las células NK, que destruye los clones neoplásicos al unirse a las moléculas de clase uno del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Para inactivar el poder citolítico de las células NK, las células cancerosas regulan negativamente las quimiocinas que favorecen la migración de los linfocitos NK, y reducen a niveles mínimos la exposición de moléculas MHC de clase I en su superficie9,10.

Las células NK expresan una variedad de receptores que reconocen diferentes ligandos para regular la citotoxicidad. Algunas de las moléculas involucradas en este proceso son la SLAM (signaling lymphocytic activation molecule), molécula de la familia 2B4 (CD244), también se encuentra la molécula de adhesión ADNX, y los receptores de citotoxicidad natural (NCR) NKp30, NKp44, NKp46, y NKp8011. Algunos de los receptores inhibidores son receptores similares a inmunoglobulina de células asesinas (KIR), CD94 / NKG2A, receptor tipo inmunoglobulina leucocitaria 1 (CD85) y la familia Ly4910,11.

Es importante remarcar que uno de los receptores más efectivos en su accionar citolítico es la unión del NKG2D con las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase IA y B (MICA / MICB) expresadas en las células tumorales. El receptor de citotoxicidad natural tipo NKp44 reconoce el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)-DD liberado por las células tumorales, lo cual permite la liberación de interferones por parte de la misma célula (NK-C) y TNF-α cumpliendo con el propósito de inhibir el crecimiento tumoral. Aunque la evasión del sistema inmune es difícil, aun así, el carcinoma tiene formas de hacerlo al evadir la acción de las NK, debido que las células del carcinoma liberan TGF-β, prostaglandinas E2(PGE2), indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) e IL-10 para inhibir la citotoxicidad de las células NK [2]. También liberan proteínas MICA y MICB al suero a través de la proteólisis para evadir el reconocimiento NKG2D de las células NK10,11.

La actuación del sistema inmune adaptativo es fundamental para inducir una respuesta inmune antitumoral efectiva. Sin embargo, linfocitos como los Treg FoxP3+ contribuyen a la tolerancia de las células T específicas del tumor18. Los Tregs tienen como función impedir la respuesta inmune al expresar diferentes citoquinas contra las células tumorales, frente a estas últimas hay una competencia con las células T por supervivencia ocasionando la producción de metabolitos inmunosupresores por las células cancerosas, que disminuyen las funciones efectoras de las células T específicamente en tumores (19). Por lo tanto, las células T antígeno específicas antitumoral no logran restringir el crecimiento tumoral debido a la secreción de citocinas inmunosupresoras18,19. Las Treg suprimen la activación de las células T, pueden promover la homeostasis tisular y la reparación en los tejidos periféricos, sin embargo, esta homeostasis puede verse afectada por una serie de factores tales como los MAT y el TME. Esto dado que las Treg suprimen la actividad de las células presentadoras de antígenos, incluidas las CD y los macrófagos, a través de varios mecanismos19 ya sea por medio de la destrucción de las células T efectoras dentro de los tumores a través de la vía de señalización FasL-Fas, así como la citotoxicidad mediada por granzima B y perforina por contacto directo célula-célula19.

La respuesta inmune celular contra las células tumorales depende en gran medida de los TCR y del complejo péptido-MHC (pMHC)16, que previenen el crecimiento tumoral a través de la acción lítica y la producción de IFN-γ, lo que inhibe el ciclo celular9. Así, se induce la lisis, y la posterior fagocitosis de los componentes celulares tumorales, logrando su presentación antigénica, y la maduración de los linfocitos, dando lugar a la supresión tumoral. Las células T dentro del carcinoma papilar de tiroides cumplen una función esencial la cual junto a los linfocitos TCD8+ matan las células tumorales a través de la citotoxicidad y se relacionan negativamente con el tamaño del tumor y la metástasis de los ganglios linfáticos17. Algunos estudios sugieren que los pacientes que presentan CPT con un infiltrado de células T CD8+ se correlacionan con un mejor pronóstico de esta patología18. De las células B se considera que tienen un papel pobre en la defensa tumoral, aunque hay estudios que indican la presencia de células B en la matriz extracelular, las cuales, interaccionan con los tumores provocando tanto respuestas efectoras antitumorales como respuestas antiinflamatorias protumorales20.

7. Características histopatológicas

Un diagnóstico definitivo confiable de CPT se realiza en aspirados con aguja fina de PTC convencional el cual permite a los patólogos obtener la arquitectura característica papilar y/o plana en forma de panal de abeja y las características nucleares típicas de palidez de cromatina, o bien conocido como “ojos de Anita la huerfanita”, agrandamiento nuclear, apiñamiento, surcos y pseudoinclusiones21. Son características particulares del CPT clásico, aunque debido al aumento de este tipo de carcinoma al igual sus variantes aumenta exponencialmente como es la variante folicular no invasiva de PTC, un tumor indoloro que recientemente ha sido reclasificado como “neoplasia folicular tiroidea no invasiva con características nucleares de tipo papilar” (NIFTP). Esta posee características similares al CPT clásico, sin embargo, se caracterizan por diversas arquitecturas, tipos de células y formas, y características estromales, algunas de las cuales pueden reconocerse citológicamente. Conocer las características citológicas se hace fundamental para el diagnóstico de este tipo de CP junto a sus variantes y estos hallazgos de citología se clasifican en categorías diagnósticas asociadas con diferentes riesgos de neoplasia maligna22.

Los carcinomas papilares de tiroides convencionales o clásicos tienen características histológicas que pueden presentarse dependiendo la variable del CPT. Estas características pueden manifestarse como lesiones tanto solitarias como múltiples que pueden poseer zonas de fibrosis y calcificaciones, las cuales son visibles durante la ecografía y con frecuencia suelen ser quísticas23.

En el CPT, un hallazgo particular son las papilas ramificadas las cuales están conformadas por un tallo fibrovascular que está cubierto por una capa de células cúbicas ordenadas las cuales se presentan en mayor medida como característica del CPT (Figura 1). Los tallos fibrovasculares pueden presentar ejes mucho más densos que se manifiestan sobre todo en cánceres con epitelios anaplásicos que presentan muchas variaciones tanto en morfología celular y nuclear22,23.

Cuando se habla de CPT, la característica más nombrable es el núcleo de las células las cuales poseen una cromatina dispersa y le confieren un aspecto óptico claro o vacío denominado núcleo con “ojos de Anita la huerfanita” (Figura 1)22,23. El CPT presenta pseudoinclusiones que son causa de las invaginaciones del citoplasma. Las lesiones poseen características únicas que a menudo suelen encontrarse y sirven como diagnóstico diferencial respecto al resto de carcinomas tales como el tipo folicular y medular; estas estructuras son las denominadas Cuerpos De Psamoma y se pueden apreciar en los ejes de las papilas22,23. Gracias a múltiples estudios se han detectado múltiples variantes histológicas del CPT expondremos las más frecuentes y las que más suelen confundir el diagnóstico incluidas las variantes foliculares, de células altas, oncocítica, de células columnares, esclerosante difusa, sólida, variante de células altas y cribiforme-morular24. La variante folicular (VFCPT) es la segunda variante más común, después de la CTP convencional. En comparación con la variante convencional, macroscópicamente se observan tumores más grandes además de presentarse en una edad más temprana.

En examen histopatológico presenta características nucleares, agrandamiento, palidez, apiñamiento y surcos que son propios del CPT; aunque el patrón que este presenta es tipo folicular, la característica fundamental para su diferenciación son los folículos revestidos por células de CPT24. Ciertas otras características, como las pseudoinclusiones intranucleares, son raras en FVPTC, y las estructuras papilares compuestas de núcleos fibrovasculares, así como los cuerpos de psammoma, generalmente están ausentes25. Con los años, esta variante ha aumentado considerablemente y se relaciona con múltiples aberraciones cromosómicas que se diferencian en ciertos puntos del CPT clásico23, tales como:

1. se encuentra menor reordenamiento de RET/PTC,

2. manifiesta mayor medida de mutaciones tipo RAS,

3. posee mutaciones diferentes de tipo BRAF generando un grado más bajo de activación de cinasa BRAF.

A menudo suele encontrarse en el CPT clásico focos de invasión linfática por el tumor, aunque esta variante tiene con menos frecuencia metástasis linfáticas lo cual permite que este tipo de carcinoma sea de un buen pronóstico. La variante de células altas se caracteriza por poseer células cilíndricas altas con citoplasmas muy eosinófilo; estas pueden ser dos veces más grandes de lo normal, de ahí su nombre ya que las células son más altas que anchas, tapizan las estructuras papilares24,25, su arquitectura histológica permite que este sea diagnosticado una vez que haya una progresión mayor de 50% de estas células con citoplasma eosinofílico y características nucleares propias de PTC25.

Una característica particular es que en el momento del diagnóstico las células altas tienden a ser mayores y generar tumores más grandes con extensión extratiroidea frecuente más invasiva y metástasis cervical25.

Conclusión

El cáncer de tiroides en los últimos años ha aumentado su frecuencia, especialmente el del tipo papilar, y su variante más común es la variante folicular después de la variante papilar convencional. Los estudios del aspecto genético como la interacción del sistema inmunológico y tumoral e histopatológicos han sido esenciales para la comprensión del comportamiento tumoral, y son la base para futuros enfoques del tratamientos y posibles terapias inmunogénicas. Actualmente se sabe que la evasión inmunológica del carcinoma papilar es la correlación de los hallazgos histológicos y de las mutaciones puntuales siendo esta última la razón del desarrollo tumorigénico como resultado de la inestabilidad genómica, induciendo la creación del ambiente tumoral para la evasión de la respuesta inmune. A raíz de estos las estrategias para futuros tratamientos pueden estar dirigidos a la inhibición de citocinas, quimiocinas, enzimas y factores solubles o inducir la muerte de la población heterogénea de las células del microambiente tumoral.

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Aspectos genéticos e inmunológicos del cáncer papilar de tiroides, una revisión actualizada

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